De har fundet parasittens svage punkt
Danske forskere i spidsen for et internationalt samarbejde har gjort en vigtig opdagelse: Antistoffer, der kan ramme malariaparasittens hemmelige våben og ”akilleshæl”. Opdagelsen kan bane vej for en effektiv vaccine.
Den alvorligste type af malaria er dødbringende på grund af en særlig mekanisme: Parasitterne kaprer røde blodceller og hægter sig fast på de mindste blodkar for at undgå at lande i milten, som ellers vil udrydde dem.
Det foregår ved hjælp af særlige bindingsproteiner på overfladen af blodcellerne. De er parasittens hemmelige våben, men også deres akilleshæl, viser det sig nu.
Parasitten producerer proteinerne i mange varianter, så den som en anden forklædningskunstner kan vælge imellem dem. Derfor lykkes parasitten med at undvige immunsystemet, og det koster hvert år 600.000 mennesker, især små børn, livet.
Dem, der overlever, udvikler antistoffer mod parasitterne, for immunsystemet lærer efterhånden at genkende parasittens mange forskellige bindingsproteiner.
Men i årtier har forskere diskuteret, om immunsystemet kan danne et såkaldt bredspektret antistof, der kan genkende alle proteinvarianter, eller om parasitten konstant kan undslippe ved at iklæde sig nye varianter. Svaret på det spørgsmål er afgørende for udvikling af en vaccine, og diskussionen har nu taget en ny drejning.
Danske forskere har i samarbejde med et internationalt hold af forskere opdaget, at mennesker, som er immune over for malaria, danner antistoffer, som kan genkende næsten alle varianter af de proteiner, som kan forbindes med alvorlig sygdom. Det viser sig nemlig, at proteinerne har det samme svage punkt. Og det er derfor oplagt som mål for en vaccine.
Det er fantastisk efter så mange års spekulation og diskussioner endelig at finde og bevise, at de bredspektrede antistoffer findes, og samtidig at finde den her akilleshæl i parasitternes proteiner, som vi jo har haft en hypotese om måtte findes i de sidste tyve år.
Opdagelserne er netop publiceret i tidsskriftet Nature. En af hovedforfatterne er professor i molekylær parasitologi Thomas Lavstsen fra Center for translationel Medicin og Parasitologi (CMP) på Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet, KU.
Thomas Lavstsen fik i 2020 et Ascending Investigator grant af 鶹ý til at bygge videre på tidligere forskningsresultater, og han er meget tilfreds med, at han nu sammen med de andre forskere kan kvittere med artiklen i Nature.
Parasitten har tilpasset sig gennem millioner af år
Der findes fem arter af malaria-parasitter, der kan inficere mennesker. Den alvorligste malaria-sygdom, skyldes den parasit, som Thomas Lavstsen og hans team studerer: Plasmodium falciparum. Langt de fleste dødsfald og alvorligste sygdomsforløb skyldes netop den parasit. Og især når den sætter sig i hjernen, er risikoen for dødsfald stor, fordi åndedrætscentret kan blive udsat for tryk på grund af væskeophobning.
Sygdommen går hårdest ud over små børn, fordi deres immunsystem ikke har lært at genkende parasittens bindingsproteiner. Hver eneste parasit har sit eget arsenal af bindingsproteiner, den kan vælge imellem. De har samme funktion: at binde de inficerede røde blodceller til bestemte receptorer i de mindste blodkar, men deres molekylære sammensætning kan variere. Det er grunden til, at de kan undslippe immunsystemet, selvom de bliver ”udstillet” på overfladen af blodcellerne.
”Variationen i proteinerne er opstået, fordi parasitterne vil undgå at blive genkendt af antistoffer. Det samme sker for øjnene af os nu med corona og influenzavirus," forklarer Thomas Lavstsen.
”Forskellen er bare, at parasitten har været her i millioner af år, længe før vi blev til Homo sapiens, og de har allerede udviklet alle tænkelige varianter.”
Internationalt samarbejde har været afgørende
Thomas Lavstsen og hans medforfatter og kollega Louise Turner har i over tyve år forsket i malaria. Og holdet fra Københavns Universitet og Rigshospitalet har tidligere påvist sammenhængen mellem alvorlige malariasymptomer og en bestemt del af klæbeproteinet, kaldet CIDRα1, samt den receptor, som proteinet binder sig til i blodkarrene. EPCR hedder den.
Den nye opdagelse af de bredspektrede antistoffer rettet mod CIDRα1 har krævet international ekspertise på tværs af fagområder.
Fra Tanzania og Uganda har forskere bidraget med kliniske undersøgelser og blodprøver fra mennesker, som lever i områder med malaria, mens forskere i USA har isoleret immun-celler og udført analyser af antistoffernes strukturer. I Spanien er de nye antistoffers effekt på parasitterne testet i avancerede 3D-modeller af hjernens blodkar.
Fire aminosyrer gør hele forskellen
For helt at forstå den nyopdagede svaghed i parasittens våben, må vi ind og kigge nærmere på bindingsproteinernes og antistoffernes sammensætning. Proteiner består af kæder af aminosyrer, som snor og folder sig i komplekse 3D strukturer. Og strukturerne afgør deres funktion, lidt som en nøgle skal passe i en lås.
Der findes tyve forskellige aminosyrer, og i proteinernes sekvenser kan være op til flere tusinder aminosyrer i forskellige kombinationer. Og det er nogle ganske få af aminosyrerne, som her gør hele forskellen.
”Vi har tidligere opdaget, at selv om parasitternes bindingsproteiner har vidt forskellige sammensætninger af aminosyrer, så danner de den samme struktur af deres ٸα1-del for at kunne binde til receptoren EPCR.”
Fordi bindingsproteinerne sidder på overfladen af cellerne, udgør de en blottet flanke, hvor immunsystemet kan angribe. Og det er præcis, hvad der sker, når man udvikler immunitet mod malaria.
Ud fra vores nye viden om antistoffer vil vi designe en vaccine, der skal guide immunsystemet til at reagere mere specifikt – og den skal også gerne være langtidsvirkende.
Det nye studie beskriver blandt andet to forskellige bredspektrede antistoffer fra to forskellige voksne mennesker fra malaria-plagede områder, og de blokerer begge for bindingen mellem parasittens klæbeprotein og receptoren i blodkarrenes vægge.
”Antistofferne er meget forskellige og kommer altså fra forskellige individer, men vi kan se på deres 3D struktur, at de binder forskellige varianter af ٸα1-bindingsproteinerne på præcis samme måde. Og vigtigst – de binder til de samme fire aminosyrer, som også er de eneste, parasitten har været nødt til at bevare for at opretholde sin binding til receptoren EPCR. Det er molekylært set ret fascinerende.”
Forskerne mener, at den mekanisme kan være en generel mekanisme for, hvordan bredspektrede antistoffer, der kan udløse immunitet mod svær malaria, binder til klæbeproteinerne.
Drømmen er en vaccine
Det næste skridt for Thomas Lavstsen og hans team er at finde ud af, hvor almindelige den type antistoffer er, og hvordan og hvor hurtigt, de opstår.
Den store drøm er at udvikle en effektiv vaccine, og måske også en form for behandling mod alvorlig malaria.
”Selv om der findes en godkendt vaccine og flere er på vej, er vi nødt til at arbejde på andre strategier for at få effektiviteten op. For malaria er ikke som virus – den er mere kompleks. Der er flere stadier og flere måder at undvige vores immunsystem.”
For at matche parasitternes evolutionære forspring og kompleksitet vil forskerne tage de nyeste teknologier i brug, herunder kunstig intelligens til at designe antigener. Samme teknologi i øvrigt, som for nylig har fået særlig opmærksomhed og anerkendelse med Nobelprisen i kemi.
”Ud fra vores nye viden om antistoffer vil vi designe en vaccine, der skal guide immunsystemet til at reagere mere specifikt – og den skal også gerne være langtidsvirkende.”
Tanken er at efterligne den naturlige immunitet, som den voksne befolkning har udviklet i lande, hvor malaria er hjemmehørende.
”Måske er det optimistisk at tro, at vi kan efterligne naturen. Måske er det for kompleks. Men vi er nødt til at prøve,” siger Thomas Lavstsen.
”Det er vigtigt at forstå og forsøge at drage nytte af den strategi, der igennem millioner af år har vist sig effektiv mod malaria. Vi har ikke råd til at ignorere naturens løsninger.”
Mange steder i Afrika bliver malaria kaldt for ”den store dræber”. Og med god grund, for flere end 600.000 mennesker verden over dør af sygdommen hvert år, og ti gange så mange får alvorlig sygdom og følgevirkninger. Størstedelen af ofrene for sygdommen bor i Afrika syd for Sahara, men også i Sydøstasien, Sydamerika, Mellemamerika og Caribien findes sygdommen.
Malaria skyldes parasitter, som overføres fra myg. Parasitterne har en eneste interesse: at overleve og sprede sig hurtigst muligt. De invaderer først celler i leveren, hvor de formerer sig, og til sidst sprænges cellerne og parasitterne spreder sig ud i blodbanen. Her kaprer de røde blodceller, formerer sig i dem, og æder dem indefra, indtil de også sprænges. De frigiver flere parasitter og desuden affaldsstoffer til blodet, som giver symptomer som feber, træthed og smerter.
Lektor, Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet, har af 鶹ý fået en Ascending Investigator...
